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科技创新导报2014 NO.22

Science and Technology Innovation Herald 学术论坛

科技创新导报 Science and Technology Innovation Herald 229

1 清洗方案准备阶段

(1)对车间生产所涉及到的生产设备或

者生产区域进行仔细、全面的考察，以难以

清洗的、具有代表性的部位作为取样点。

(2)选择生产中最难溶解或清洗的物质

作为待检测物，以清洗结束后允许的最大

残留量最为合格标准，通过相应的检验得

出含量，用来确定设备清洗的程度，必要时

可以考察清洗剂的残留量。限度标准有以

下三个原则。

①分析方法客观上能达到的程度。如

浓度限度在百万分之十，适用于生产液态的

产品。此限度只适用于残留物能溶解到下

批产品中且能均匀分布到整个批次的产品

中去。

②生物活性限度。指下一批产品每日最

大的使用剂量中，允许上一批产品的残留量

不得超过最小日剂量的千分之一，此限度适

合于高致敏性和高生物活性的药品。

③以目测检验为依据的限度。如不得有

目视可见的残留物质。此项为半定量标准，

为限度标准的补充项。

某些情况下，假如需要清洗的某活性

成分的化学稳定性较弱，或在清洗和之后

的存储条件下不稳定，反应生成其他物质，

若该物质对人有相对较大的毒性，则必须限

制其在该产品中的含量。此种情况下，制定

相应残留物的限度时必须考虑此类物质对

下一批产品带来的影响。

若设备或区域清洗后立即投入下批次的

生产，应保证在清洗的过程中设备或区域不被

污染，按相应的规定控制微生物的级别。

(3)准备待检测物质的标准品，并绘制

标准曲线。

(4)清洗剂的选择。

清洗剂的要求有：易溶解残留物、不对

设备产生损坏、清洗剂自身易被清洗。若在

清洗过程中用到有机溶剂，则参考ICH中

“残留溶剂指南”的规定：一、二级溶剂不

能作为清洗剂，三级溶剂可以作为清洗剂，

且在下一批次的生产中，溶剂的残留浓度不

得超过初始溶剂浓度的0.5%。

(5)清洗方法的选择。

清洗方法的制定应综合考虑产品、设

备、工艺的特点，保证清洗的重现性和验证

结果的准确性。清洗方法有以下几个方面。

①确定清洗人的工作职责和清洗工作

中应注意的关键点。

②确定清洗的主体及详细的要求。

③使用的清洗剂的名称、配制方法、数量。

④使用的清洗工具及其清洁和存放的

要求。

⑤清洗方式和相应的要求。

⑥清洗频率。

⑦清洗有效期及超过清洗有效期的办

法。

(6)取样方式的确定。

目前较为认可的取样方式主要有最终

淋洗水取样和擦拭取样。

①最终淋洗水取样。此方法适用于设备

内表面较为光滑，管道较多且长度较长，或擦

拭取样不易接触到的情况。具体方法：按照流

洗水的流经路线，选择最下游一个或几个排

水处作为取样口，按照微生物和化学检验样品

的取样规则，收集清洗最后一次淋洗的水样。

或淋洗结束后，加入一定量的工艺用水，在设

备内循环后在规定位置取样。

淋洗水样需要检验残留物的浓度和微

生物污染水平。残留物的检测必须根据检

出的灵敏度规定清洗量。无菌药品生产涉

及到的淋洗水的可见异物和不溶性微粒应

符合无菌药品的标准。

②擦拭取样。此法适用于设备和设施表

面残留物的测定。用洁净的或含有乙醇的棉

棒擦拭相应的位置，对最为难清洁的部位取

样，考察最难清洁的部位的残留物水平，以此

来评价整个生产设备的清洗状况。

具体操作方法：

①擦拭面积的确定。擦拭面积应以获

取的残留物的量在监测方法的线性范围内。

一般可取2 5 cm2或10 0 cm2。

②用适量的溶剂沾湿药签，挤压除去多

余的溶剂。

③平稳而缓慢的擦拭取样点的表面，

擦拭的过程应覆盖整个表面，然后用药签

的另一面进行擦拭，但路线与之前的方向

垂直。

④擦拭结束，将药签放在试管内，将盖

旋紧。

⑤按步骤“②”浸湿药签，直接放至试

管内并旋紧，最为对照品。

⑥所有使用的试管应注明产品名称、号

码、取样位置、取样日期、取样目的等。

擦拭取样用于微生物取样时，应使用无

菌的擦拭棒，取样步骤同上。

(7)检测方法的确定

所选检测方法应对被检测物质有足够

的专属性和灵敏度。若无法定的检测方法，

则需对新开发的检验方法做科学的验证。

(8)验证方案的起草和培训

验证方案的内容有：验证目的、验证人

员、待检测物质、限度标准、清洗方式、检验

方法及取样方式。为保证清洗规程的可靠

性，验证至少重复3 次，并且所有的数据均

应符合限度标准。

2 清洗实施阶段

2.1 清洗实施前期

验证方案批准后，所有的工作必须按照该

方案进行，包括清洗、取样、检验。获取数据后，

进行结果评价，得出结论。若得出的结论无法

保证清洗达到预定的目标，则需详细查找原

因，针对查找出的原因，进行相应的改进，然后

进行再次的验证，直至结果达到预期的目标。

当试验结束且达到预期的目的后，即可

起草验证报告。报告的内容有以下几个方面。

(1）清洗方案执行情况的具体描述，并

附清洗记录。

(2）检验结果及其结论，并附检验报告

和检验记录。

( 3）若有偏差，应有说明，并附偏差记

录和调查。

(4）此次验证的最终结论。

2.2 清洗实施后期

(1)清洗方法经过验证，判定合格，应将

其纳入清洗规程，进行日常监控并确定再

验证的周期。

( 2)当发生某些变化时，应重新进行清

洗方法的再验证，验证完成后，对相应的清

洗规程进行修改。

变化举例：

(1)清洗用的清洗剂改变，或者清洗程

序有调整时。

(2)生产新产品且相对更难清洗时。

(3)清洗涉及到的设备或厂房有重大变更

时。

3 结语

通过以上方法，可以保证清洗验证的完

整性和科学性，对企业清洗验证的管理提供

参考依据，为车间进行实际的操作提供理论

的指导，保证企业质量管理的良好运行，为生

产优质高效的药品打下良好的基础。

参考文献

[1] 刘华本,陈晓平,范愿军.制药设备清洁

验证的关键步骤[J].医药导报,20 0 9(5).

[2] 程艳.制药企业工艺设备的清洁规程及

清洁验证[J].中国药业,20 0 6(9).

[3] 陈雯秋.清洁验证中的分析方法验证[J].

中国药业,20 05(4).

[4] 文美乐, 胡麦霞. 浅谈原料药F D A 认

证中的设备清洗验证[ J ] . 机电信息.

20 05(16).

制药企业原料药合成车间设备清洗验证探讨

刘佳峰 陈猛

(鲁抗医药股份有限公司 山东济宁 272000)

摘 要:在原料药的合成工序结束后，合成反应所涉及的各罐会有相关物质的残留，如有机溶媒等，此时需要对清洗方法进行研究和验证，保证

设备按照此清洗方案实施后能够达到预期的目的，为下批反应做好准备。设备清洗验证主要分为验证方案准备阶段和验证的实施两个阶段。

该文对这两个阶段的主要流程进行了梳理和探讨。

关键词:制药 原料药 合成 清洗验证

中图分类号：R955 文献标识码：A 文章编号：1674-098X(2014)08(a)-0229-01

DOI:10.16660/j.cnki.1674-098x.2014.22.019

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发布时间：2016-08-30

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上传时间:  2016-08-30

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